• Farmacologia Informa

Identificação de fármacos anti-SARS-CoV-2 e modelos in vitro

Dra. Aline da Rocha Matos - Laboratório de Vírus Respiratórios e do Sarampo- Fiocruz (RJ)


Em dezembro de 2019, foram descritos os casos de pneumonia atípica, de causa desconhecida, em Wuhan, na China, que foram, posteriormente, relacionados ao novo agente etiológico coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). A doença a ele associada foi denominada COVID-19 (1). O SARS-CoV-2 mostrou-se altamente transmissível (2) e rapidamente se espalhou, globalmente, sendo decretada a pandemia de COVID-19 pela Organização Mundial da Saúde, em março de 2020 (3). A principal resposta à pandemia de SARS-CoV-2 ainda requer distanciamento social. Assim, vacinas e medicamentos antivirais são urgentemente necessários para mitigar os efeitos desta pandemia.

Ainda não há um tratamento antiviral específico que tenha sido comprovadamente eficaz para COVID-19. Atualmente, as opções terapêuticas são baseadas principalmente em experiências anteriores que mostraram benefícios clínicos no tratamento de infecções por influenza, ebola, MERS, SARS, HIV e outros vírus. Globalmente, há mais de 2700 registros de estudos clínicos para o tratamento da COVID-19 (4). Independentemente dos resultados dos estudos clínicos em andamento, a busca por novas opções terapêuticas é fundamental para a contenção da morbi-mortalidade causada pelas infecções do SARS-CoV-2.

A identificação de fármacos com atividade eficiente e potente contra a infecção por SARS-CoV-2 é essencial. Apesar da urgência na detecção de fármacos novos ou reposicionados, algumas etapas experimentais precisam ser realizadas, na pesquisa científica, para validação da atividade antiviral de um composto, antes mesmo da realização de estudos clínicos em humanos.

Estas etapas são denominadas pré-clínicas e podem envolver estudos in silico, utilizando abordagens de bioinformática, para identificação de possíveis compostos promissores e predição das interações com seu alvo (seja viral ou celular), dentre outras análises; estudos in vitro, utilizando geralmente linhagens celulares infectadas e permissivas à replicação viral, para iniciar a avaliação e caracterização da capacidade antiviral do composto; e estudos in vivo, que utilizam animais de laboratório que sejam bons modelos para a infecção estudada, para validar os resultados in vitro previamente encontrados e avaliar a eficácia, farmacocinética e segurança de um potencial candidato a medicamento antes de iniciar estudos clínicos em humanos.

Os estudos in vitro avaliando possíveis antivirais que inibem a replicação do SARS-CoV-2 vêm utilizando principalmente a linhagem celular Vero E6 (célula epitelial renal de macaco verde), conhecida por ser uma linhagem permissiva à replicação de alguns vírus e que vem se mostrando também um bom modelo para estas análises (5–7). Entretanto, por ser de origem de um primata não-humano, paralelamente, outras células humanas vêm sendo utilizadas, especialmente as de origem do epitélio pulmonar, sítio primário de infecção viral, que poderiam mimetizar mais fielmente as interações vírus-célula e ativação dos mecanismos celulares envolvidos na replicação viral e resposta imune inata, como a linhagem Calu-3 (célula epitelial de adenocarcinoma pulmonar humano) (8–10). Como o SARS-CoV-2 já foi detectado em diferentes órgãos humanos, pois seu receptor de entrada celular (ACE-2) é expresso em distintos tecidos (11), adicionais modelos celulares de infecção estão sendo identificados para utilização de forma relevante nestes estudos.

Cabe ressaltar que os resultados da atividade antiviral de fármacos anti-SARS-CoV-2 encontrados nos estudos in vitro precisam necessariamente ser validados por outros modelos pré-clínicos e, principalmente, por estudos clínicos que comprovem sua segurança e eficácia num sistema mais complexo como o corpo humano. A maioria dos candidatos a fármacos não possuem seus resultados validados nestas fases subsequentes.

Assim, a utilização de modelos in vitro para a testagem inicial de fármacos contra a COVID-19 é uma das formas de detecção de promissores compostos sintéticos e naturais, novos ou fruto de reposicionamento farmacológico, com possível aplicação clínica futura.

Referências

1. Gorbalenya AE, Baker SC, Baric RS, de Groot RJ, Drosten C, Gulyaeva AA, et al. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2 [Internet]. Vol. 5, Nature Microbiology. Nature Publishing Group; 2020 [cited 2020 Mar 7]. p. 536–44. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32123347

2. Lai A, Bergna A, Acciarri C, Galli M, Zehender G. Early phylogenetic estimate of the effective reproduction number of SARS-CoV-2. J Med Virol. 2020;

3. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020 [Internet]. [cited 2020 Apr 21]. Available from: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020

4. ClinicalTrials.gov - Search of: COVID-19 - List Results [Internet]. [cited 2020 Jul 22]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19

5. Fintelman-Rodrigues N, Sacramento CQ, Lima CR, Silva FS da, Ferreira A, Mattos M, et al. Atazanavir inhibits SARS-CoV-2 replication and pro-inflammatory cytokine production. bioRxiv. 2020 Apr 6;2020.04.04.020925.

6. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Vol. 30, Cell Research. Springer Nature; 2020. p. 269–71.

7. Alberto Marques de Carvalho C, da Rocha Matos A, Costa Caetano B, Pedro de Sousa Junior I, Pereira da Costa Campos S, Rodrigues Geraldino B, et al. In Vitro Inhibition of SARS-CoV-2 Infection by Bovine Lactoferrin. bioRxiv [Internet]. 2020 [cited 2020 May 14]; Available from: https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093781

8. Felgenhauer U, Schoen A, Gad HH, Hartmann R, Schaubmar AR, Failing K, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 by type I and type III interferons. J Biol Chem. 2020;2:jbc.AC120.013788.

9. da Silva CSB, Thaler M, Tas A, Ogando NS, Bredenbeek PJ, Ninaber DK, et al. Suramin inhibits SARS-CoV-2 infection in cell culture by interfering with early steps of the replication cycle. Antimicrob Agents Chemother [Internet]. 2020 [cited 2020 Jun 15]; Available from: http://aac.asm.org/

10. Sacramento CQ, Fintelman-Rodrigues N, Temerozo JR, Dias S da SG, Ferreira AC, Mattos M, et al. The in vitro antiviral activity of the anti-hepatitis C virus (HCV) drugs daclatasvir and sofosbuvir against SARS-CoV-2. bioRxiv [Internet]. 2020 Jun 16 [cited 2020 Jun 26];2020.06.15.153411. Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.15.153411v1

11. Song J, Li Y, Huang X, Chen Z, Li Y, Liu C, et al. Systematic analysis of ACE2 and TMPRSS2 expression in salivary glands reveals underlying transmission mechanism caused by SARS-CoV-2. J Med Virol. 2020

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