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Evidências sobre o uso de estatinas como adjuvantes no tratamento de COVID-19.

Grupo Farmacologia Informa

A infecção por SARS-CoV-2 pode levar a uma lesão severa do endotélio vascular (camada interna dos vasos sanguíneos), associada a trombose, microangiopatia e microtrombose nos capilares pulmonares (1), situações que podem levar ao óbito. Com isso, diferentes estratégias terapêuticas propostas no tratamento da COVID-19, causada pelo SARS-CoV-2, incluem, por exemplo, o controle do processo inflamatório, da coagulação sanguínea, além da diminuição da expressão da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), porta de entrada do vírus nas células humanas (2).

Mais recentemente, os fármacos da classe das estatinas estão sendo investigados como possibilidade de tratamento adjuvante na COVID-19. Esse grupo de medicamentos é originalmente indicado no tratamento de dislipidemias, com o objetivo de reduzir os níveis de colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDLc) e triglicerídeos. Adicionado a esses efeitos, sabe-se que as estatinas possuem efeitos anti-inflamatório, imunomodulador, anti-trombótico e propriedades antioxidantes (3, 4). Biere-Rafi e colaboradores (5) demonstraram redução de 50% de embolismo pulmonar recorrente após tratamento com estatina. Em um estudo clínico randomizado, Biedermann e colaboradores (6) mostraram que rosuvastatina (um tipo de estatina) reduziu, significativamente, os níveis de coagulação em pacientes com trombose venosa recorrente. Além disso, dois estudos retrospectivos relataram uma redução no risco de morte em infecções respiratórias pelo vírus Influenza em usuários de estatinas (7, 8). Nesse contexto, as estatinas poderiam melhorar a função endotelial dos pacientes com COVID-19, prevenindo esses eventos vasculares e pulmonares.

O uso de estatinas nos pacientes com COVID-19 poderia ser arriscado, já que em estudos realizados em células, esses fármacos aumentaram a expressão de ECA2 (9) o que poderia facilitar a entrada do vírus nas células humanas. Entretanto, níveis mais elevados de ECA2 já foram associados a menor gravidade em síndromes respiratórias agudas (10); e, as estatinas agem na disfunção endotelial do indivíduo infectado e não no vírus (11), o que contribuiria com o retorno da homeostase (12).

Zhang e colaboradores (13) realizaram um estudo retrospectivo com 13.981 pacientes hospitalizados com COVID-19 em 21 hospitais de Hubei, China, no qual 1.219 receberam estatinas. O grupo que recebeu essa classe de fármacos mostrou risco reduzido de mortalidade de 5,2%, contra 9,4% nos pacientes que não usaram estatinas. Em um estudo retrospectivo multicêntrico realizado em 154 idosos residentes em asilos na Bélgica mostrou ausência de sintomas durante COVID-19 nos usuários de estatinas (14). Um terceiro estudo retrospectivo em 87 pacientes da cidade de Evanston (EUA) em pacientes com COVID-19 internados em unidade de terapia intensiva, mostrou que dos 39 sobreviventes, 24 (61,5%) receberam 40 mg de atorvastatina diariamente; e entre os indivíduos que foram a óbito, os não usuários tiveram 73% de chance de progressão mais rápida para morte em comparação com usuários de atorvastatina; concluindo assim que há uma redução do risco de morte com uso de atorvastatina (15).

Sabendo que obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares são fatores de risco para o agravamento da COVID-19, alguns autores frisam que esses pacientes devem continuar sendo tratados normalmente com estatinas, antiagregantes plaquetários e inibidores análogos de GLP-1 (glucagon-like peptide-1), devido aos efeitos anti-inflamatórios e de proteção cardiovascular proporcionados por esses grupos de fármacos (16, 17).

Apesar das estatinas serem fármacos bem tolerados, é necessário ressaltar que alguns de seus efeitos adversos podem ser confundidos com sinais/sintomas da COVID-19, como por exemplo, dores musculares, rabdomiólise, lesão renal aguda e elevação de enzimas hepáticas (18). Assim, iniciar o uso de estatinas nos indivíduos com COVID-19 poderia agravar esses quadros (19).

Na data de hoje existem 8 estudos clínicos de intervenção com estatinas cadastrados na plataforma clinical trials.gov para uso em COVID-19. Ainda são necessários estudos clínicos randomizados e controlados para confirmar os benefícios do uso das estatinas nas diferentes intensidades de manifestação clínica da COVID-19 (13, 15).

Referências

1- Ackermann M et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med Jul 9;383(2):120-128, 2020.

2- Hoffmann M, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181: 271–280.e8, 2020.

3- Sch€onbeck U, Libby P. Inflammation, immunity, and HMGCoA reductase inhibitors: statins as antiinflammatory agents? Circulation 109(21_suppl_1):II-18–II-26, 2004.

4- Zeiser R. Immune modulatory effects of statins. Immunology 2018;154:69–75.

5- Biere-Rafi S, et al. Statin treatment and the risk of recurrent pulmonary embolism. Eur Heart J, 34(24):1800–62013

6- Biedermann JS, et al. Rosuvastatin use improves measures of coagulation in patients with venous thrombosis. Eur Heart J 39:1740–1747, 2018.

7- Frost FJ, et al.Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest. 2007; 131(4):1006–12.

8- Vandermeer ML, et al. Association between use of statins and mortality among patients hospitalized with laboratory-confirmed influenza virus infections: a multistate study. J Infect Dis. 2012;205(1):13–9.

9- Tikoo K, et al. Tissue specific up regulation of ACE2 in rabbit model of atherosclerosis by atorvastatin: role of epigenetic histone modifications. Biochem Pharmacol 93: 343–351, 2015.

10- Wösten-van Asperen RM, et al. Imbalance between pulmonary angiotensin converting enzyme 2 activity in acute respiratory distress syndrome. Pediatr Crit Care Med 14: e438 – e441, 2013.

11- Steinberg BE, Goldenberg NM, Lee WL. 2012. Do viral infections mimic bacterial sepsis? The role of microvascular permeability: a review of mechanisms and methods. Antiviral Res 93:2–15.

12- Fedson DS, et al. Hiding in Plain Sight: an Approach to Treating Patients with Severe COVID-19 Infection.mBio. Mar 20;11(2):e00398-20, 2020.

13- Zhang X-J et al. In-Hospital Use of Statins Is Associated with a Reduced Risk of Mortality among Individuals with COVID-19. Cell Metabolism 32, 176–187, August 4, 2020.

14- Spiegeleer AD et al. The Effects of ARBs, ACEis, and Statins on Clinical Outcomes of COVID-19 Infection Among Nursing Home Residents. JAMDA 21: 909-914, 2020.

15- Rodriguez-Nava G et al. Atorvastatin associated with decreased hazard for death in COVID-19 patients admitted to an ICU: a retrospective cohort study. Critical Care 24:429, 2020.

16- Lim S et al. Proper Management of People with Obesity during the COVID-19 Pandemic..J Obes Metab Syndr. 2020 Jun 30;29(2):84-98.

17- Subir R., et al. Pros and cons for use of statins in people with coronavirus disease-19 (COVID-19). Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 14 (5), September–October,1225-1229, 2020.

18- Guan WJ, et al. Clinical characteristics of coronavirusdi sease 2019 in China. N Engl J Med Apr 30;382(18):1708-1720, 2020.

19- Dashti-Khavidaki S; Khalili H. Considerations for Statin Therapy in Patients with COVID-19. Pharmacotherapy 40(5):484–486, 2020.

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