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Evidências atuais sobre o uso de tocilizumabe na COVID-19

Grupo do Farmacologia Informa


A COVID-19, doença causada pelo coronavírus SARS-CoV-2, rapidamente tornou-se uma pandemia e já causou um total de 370.657 mortes no mundo até 1º de junho (1). De forma similar às doenças causadas por outros coronavírus, a COVID-19 pode gerar uma síndrome chamada de tempestade de citocinas (2,3), caracterizada por uma resposta imunológica exacerbada, intensa inflamação e disfunção de múltiplos órgãos, onde a interleucina-6 (IL-6) tem papel importante (4).

A IL-6 é uma citocina, substância que produzida em nosso organismo em concentrações adequadas tem papel importante na inflamação, resposta imune e hematopoiese (produção de células sanguíneas). Entretanto, a sua produção exacerbada está relacionada à inflamação crônica e doenças autoimunes, como ocorre na artrite reumatoide e na artrite idiopática juvenil (4,5). Nesses casos foi observado que o bloqueio da ação da IL-6 melhora o quadro clínico dos pacientes (6). Para essas situações foi desenvolvido o tocilizumabe, anticorpo monoclonal que após ser administrado exclusivamente por via subcutânea ou intravenosa, atua bloqueando os receptores de IL-6 presentes nas células, reduzindo assim a inflamação. Entretanto, a utilização deste fármaco está associada a maior suscetibilidade para infecções respiratórias fúngicas, bacterianas e virais, incluindo tuberculose (7).

Zhou e colaboradores mostraram que a IL-6 é altamente produzida nos pacientes com COVID-19 em estado crítico internados em unidade de terapia intensiva (UTI) (8). Outro estudo demonstrou que após hospitalização, 87,9% dos pacientes apresentavam febre e 15,7% desenvolviam pneumonia severa (9). A produção aumentada de IL-6 mostrou-se um processo fundamental para o agravamento da pneumonia, assim como o desenvolvimento da síndrome respiratória aguda grave, desordens de perfusão tecidual e falência múltipla de órgãos (10). Esses achados sugerem a importância desse mediador inflamatório no agravamento da doença e a possibilidade de ser um alvo terapêutico para COVID-19 nos casos graves quando há suspeita de tempestade de citocinas.

Dessa maneira, diversos estudos clínicos estão em andamento com o intuito de avaliar a eficácia do tocilizumabe na COVID-19 (11). Um estudo observacional avaliou o efeito do tratamento com tocilizumabe em 21 pacientes entre 25 e 88 anos, sendo 17 em estado severo da doença e quatro em estado crítico (12). Desses pacientes, 85,7% recebeu uma única dose do fármaco e 14,3% recebeu duas doses. Após cinco dias do tratamento foi verificada ausência de febre em todos os pacientes, e nos dias seguintes, melhora do quadro respiratório e redução da carga viral. Do total de pacientes, 61,9% teve alta em duas semanas e os demais em três semanas após o inicio da terapia. Em paralelo, dois estudos clínicos observacionais, um na China (13) e outro na Itália (14), com 15 e 21 pacientes respectivamente, tiveram achados controversos. No primeiro os pesquisadores apontam que o tratamento com tocilizumabe parece ser eficaz na redução da tempestade de citocinas induzida na COVID-19, atestada por uma redução gradual nos níveis de IL-6. Entretanto, o grupo afirma que os dados devem ser analisados com cautela, visto que a pequena amostragem e o tempo de tratamento foram insuficientes para uma conclusão final. Já o estudo da Itália aponta que o tratamento com tocilizumabe não foi capaz de reduzir o número de admissões na UTI, nem a taxa de mortalidade.

Em contrapartida, um estudo prospectivo mais abrangente envolvendo 100 pacientes com pneumonia severa decorrente da COVID-19 mostrou que após 10 dias de tratamento com tocilizumabe, administrado de 1 a 3 vezes de acordo com a resposta do paciente, foi constatada uma melhora clínica em 77% dos pacientes, seja com estabilização do quadro clínico ou melhora da condição respiratória (15). Outro estudo prospectivo multicêntrico, com 63 pacientes, também mostrou rápida melhora dos parâmetros laboratoriais e respiratórios (16). Uma série de casos com 58 pacientes indicou que o tratamento com corticoide antes da utilização do tocilizumabe resultou em menor mortalidade (17). Dois relatos de caso único também mostraram melhoras dos pacientes tratados com o tocilizumabe (18,19), e o relato de caso de três pacientes com pneumonia por COVID-19 sem necessidade de ventilação mecânica indicou que uma administração única subcutânea de tocilizumabe resultou em melhora dos marcadores inflamatórios (20).

Os achados a respeito do emprego terapêutico de tocilizumabe na COVID-19 ainda são esparsos e há carência de dados mostrando a eficácia em estudos randomizados e controlados e que envolvam um maior número de pacientes. No momento estão cadastros no Clinical Trials 48 estudos clínicos (11) a serem realizados com esse fármaco. Conforme os dados forem divulgados, novas atualizações serão realizadas.


Dicionário de acordo com a John Hopkins School of Medicine (21).

estado severo da doença - os sinais vitais podem ser instáveis e não estar dentro dos limites normais. O paciente está gravemente doente. Indicadores são questionáveis.

estado crítico da doença - os sinais vitais são instáveis e não estão dentro dos limites normais. O paciente pode estar inconsciente. Indicadores são desfavoráveis.


Referências bibliográficas

1. World Health Organization Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Consultado em 25 de Maio de 2020. Disponível em: https://covid19.who.int/?gclid=CjwKCAjw2a32BRBXEiwAUcugiA4E9jRik2k9C0-PeR8OdSDslJF0bgb3DoOzRhJv6Prkbd8uadXBPRoC_bEQAvD_BwE

2. Huang C et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

3. Channappanavar R & Perlman S. Pathogenic Human Coronavirus Infections: Causes and Consequences of Cytokine Storm and Immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x.

4. Tanaka et al. IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Oct; 6(10):a016295. doi:10.1101/cshperspect.a016295.

5. Kim GW et al. IL-6 Inhibitors for Treatment of Rheumatoid Arthritis: Past, Present, and Future. Arch Pharm Res. 2015;38(5):575-84. doi: 10.1007/s12272-015-0569-8.

6. Barone et al. IL-6 Blockers in Systemic Onset Juvenile Idiopathic Arthritis. Immunotherapy. 2016;8(1):79-87. doi: 10.2217/imt.15.104.

7. ACTEMRA® (tocilizumab) injection, for intravenous or subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2010. Consultado em: 25 de Maio de 2020. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125276s114lbl.pdf

8. Zhou Y et al. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev. 2020 Mar 13:nwaa041. doi: 10.1093/nsr/nwaa041.

9. Guan WJ et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28:NEJMoa2002032. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.

10. Tay MZ et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 28:1–12. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8.

11. ClinicalTrial.gov Consultado em 25 de Maio de 2020. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=tocilizumab&cond=COVID&Search=Apply&age_v=&gndr=&type=&rslt=

12. Xu X et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. PNAS May 19, 2020 117 (20) 10970-10975; first published April 29, 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117.

13. Luo P et al. Tocilizumab treatment in COVID‐19: A single center experience. J Med Virol. 2020 Apr 6. doi: 10.1002/jmv.25801.

14. Colaneri M et al. Tocilizumab for Treatment of Severe COVID-19 Patients: Preliminary Results from SMAtteo COvid19 REgistry (SMACORE). Microorganisms. 2020 May 9;8(5):E695. doi: 10.3390/microorganisms8050695.

15. Toniati P et al. Tocilizumab for the Treatment of Severe COVID-19 Pneumonia With Hyperinflammatory Syndrome and Acute Respiratory Failure: A Single Center Study of 100 Patients in Brescia, Italy. Autoimmun Rev. 2020 May 3;102568. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102568.

16. Sciascia S et al. Pilot Prospective Open, Single-Arm Multicentre Study on Off-Label Use of Tocilizumab in Patients With Severe COVID-19. Clin Exp Rheumatol. May-Jun 2020;38(3):529-532.

17. Campins L et al. Early tocilizumab treatment could improve survival among COVID-19 patients. Clin Exp Rheumatol. May-Jun 2020;38(3):578.

18. Van Kraaij TDA et al. Tocilizumab in Severe COVID-19 Pneumonia and Concomitant Cytokine Release Syndrome. Eur J Case Rep Intern Med. 2020 Apr 22;7(5):001675. doi: 10.12890/2020_001675.

19. Zhang X et al. First Case of COVID-19 in a Patient With Multiple Myeloma Successfully Treated With Tocilizumab. Blood Adv. 2020 Apr 14;4(7):1307-1310. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001907.

20. Mazzitelli M et al. Use of subcutaneous tocilizumab in patients with COVID-19 pneumonia. J Med Virol. 2020 May 15. doi: 10.1002/jmv.26016.

21. Patient Condition Updates. Consultado em 1⁰ de Junho de 2020. Disponível em: https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/patient_condition_updates.html


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